Google Antigravity 加速药物发现

设计新药需要整理来自图表、图形和文献的复杂数据，训练预测模型，并提出合成候选分子——这一工作流程通常需要数天时间才能完成一次迭代。 在这里，我们展示了如何使用 Google Antigravity 配备我们的新化学信息学技能来加速药物发现工作流程。 使用真实的肺癌治疗方法，一个代理人在一个小时内向数千种化合物中搜索，执行匹配分子对分析，并提出具有合成路线的新型刚性大环。 化学是科学中最丰富的公共记录——跨越数百万种结构，分布在期刊文章和供应商目录中。

它提供了一个通用的表示形式，将物理学和数学与生命和环境科学联系起来。 分子及其转化无处不在，塑造着我们的日常生活。 尽管化学信息学取得了数十年的进步，但化学家仍然花费太多时间处理数据，这一过程因分子可以以多种方式表示而变得复杂：从文本描述到图像或数据结构。 相同的分子可以以 IUPAC 命名出现在论文中，以 Markush 结构出现在专利中，或以结构数据文件 (SDF) 出现在目录中。 先进的化学信息学系统必须能够统一这些来源并处理它们中可能出现的许多错误。

这项任务没有误差的余地——改变一个原子或键，你就会描述一个完全不同的化合物，使有希望的抑制剂或催化剂失效。 为了让科学家专注于假设而不是数据整理，我们为 Google Antigravity 构建了一套化学信息学技能，将表面变成了一个具有对本地工具完全访问权限的协作科学工作台，这些工具既适用于计算化学家，也适用于实验台化学家。 这些技能还创建了一种劳动分工，其中底层语言模型处理工作流编排、数据库导航和科学推理，而确定性化学工具执行分子计算。

基于 RDKit（由一个全球贡献者社区在二十多年里开发的基础开源化学信息学工具包），以及连接到 ChEMBL 和 PubChem 等精选资源的连接器，这些技能将领域最佳实践直接编码到代理人的工作流程中。 刚性化一个柔软的分子在这个技术演示中，我们重点介绍了一种经典的药物化学技术来提高药物效力：刚性化。 药物分子可能很复杂，通常通过旋转键连接多个子结构。 这些键使分子可以扭曲成许多 3D 形状（构象），使其在溶液中“柔软”。 然而，要结合其靶标，柔软的分子必须锁定成一个单一的活性形状。

失去这种运动自由度会带来熵的惩罚，这会降低结合亲和力并降低效力。 为了解决这个问题，药物化学家通常通过添加新键来刚性化分子。 通过一个旋转键连接的两个子结构可以扭曲成许多构象，但添加一个第二个键将它们连接在一起会急剧限制它们在三维空间中的运动方式。 通过将这个键放在正确的位置，化学家可以将分子锁定成所需的精确形状以结合其靶标。 这种策略通常称为“预先支付熵成本”，可以显着提高效力。 在这里，我们将重点介绍一个成功的刚性化案例。

药物 crizotinib 是一种第一代小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，用于治疗某些非小细胞肺癌。 在 crizotinib 中，有五个主要的旋转键。 Lorlatinib 是一种第三代小分子 TKI，与 crizotinib 类似，但在其末端进行环化以将旋转键的有效数量减少到零，从而提高了效力以及其他。