AI药物生成模型评测：MolGenBench揭示现有不足

2026年10月1日，同济大学、中国科学院上海药物研究所、上海科技大学、临港实验室的研究团队在《Nature Communications》发表题为“Evaluating generative models for structure-based drug discovery from de novo design to lead optimization”的论文。研究构建了面向结构基础药物发现的综合评测基准MolGenBench，在120个蛋白质靶点和600个化合物系列上，系统评估了17种代表性分子生成方法，覆盖从头分子设计与苗头化合物到先导化合物优化（Hit-to-Lead，H2L）两个关键阶段。结果显示，现有模型虽然能够生成具有合理化学性质的分子，部分方法在三维构象预测方面也取得进展，但在真实活性分子发现、靶点特异性识别及未知靶点泛化方面仍存在明显不足。相比完全从头设计，结合蛋白质口袋信息和已知分子片段的先导优化表现出更强的实际应用潜力。

研究以ChEMBL(version 33)数据库为基础，收集具有实验活性数据的化合物，并将IC 50 、K i 或K d 不高于10 μM的分子作为活性参考。数据按照UniProt ID进行靶点归类，并依据实验测定编号划分化合物系列，以降低不同实验条件造成的系统性差异。对于从头分子设计任务，研究筛选了120个蛋白质靶点，每个靶点至少具有50个活性分子、50种不同的Bemis–Murcko骨架，以及20个化合物系列。对于H2L任务，研究进一步提取每个化合物系列的最大公共子结构（MCS），作为分子优化的初始骨架，并为每个靶点选择5个符合要求的化合物系列，最终得到600个系列。

MolGenBench从三个主要层面评价模型：基础分子生成能力、靶点相关能力、三维构象生成能力。研究还将靶点划分为出现在CrossDock训练集中的蛋白质和未出现在训练集中的蛋白质，以考察模型的泛化表现。

结果显示，大部分模型能够生成具有一定类药性和结构多样性的分子，但不同方法之间存在明显差异。从头设计模型中，PocketFlow的化学有效性达到100%，MolCraft达到96.4%，而FLAG和SurfGen分别仅为13.6%和37.0%。约70%的参考活性分子能够通过全部过滤条件，而17种方法中只有TamGen和PGMG的通过率超过50%，多数方法低于40%。在骨架层面，TamGen生成的分子存在超过84%的重复骨架。相比之下，扩散模型及MolCraft表现出更好的骨架多样性。

三维构象生成取得进展，但整体仍不够可靠。MolCraft在从头设计模型中表现较好，化学有效性为96.4%，综合PoseBusters通过率为78.3%。相比之下，PocketFlow虽然具有100%的化学有效性，但其综合构象检查通过率仅为44.9%。以均方根偏差（RMSD）小于2 Å为标准，从头设计模型中表现较好的SurfGen和MolCraft，其符合比例分别只有22.9%和22.2%。H2L方法中，DiffDec和Delete的对应比例分别为21.8%和19.8%。

已知活性分子的重新发现能力有限。模型重新发现活性骨架的能力普遍优于恢复完整活性分子的能力。这说明现有模型能够学习部分与靶点结合相关的结构特征，但对于决定真实活性的精确取代基组合和局部化学环境，仍缺乏足够的预测能力。

活性命中效率低，靶点感知能力不足。从头设计模型整体活性分子命中率偏低。即使能够生成大量结构合理的分子，真正与已知活性分子一致的比例仍十分有限。针对靶点识别能力，研究提出TAScore，考察模型是否能够针对不同蛋白质口袋产生具有区分度的分子，而不是反复生成适用于多个靶点的通用结构。结果显示，绝大多数模型的靶点感知能力有限，在未见过的蛋白质上尤其明显。

增加采样量并不能根本解决活性分子发现问题。随着采样量增加，能够重新发现的活性分子及骨架绝对数量通常有所提高，但增长效率逐渐下降。这意味着单纯扩大分子生成规模，虽然可能找到更多已知活性结构，却无法从根本上改善模型对活性分子的富集能力。

H2L优化展现更强的实际应用潜力。与完全从头生成相比，H2L优化可以利用已有活性分子骨架、片段及蛋白质口袋信息，在相对明确的化学空间内进行搜索。研究发现，基于片段的H2L方法通常比仅利用配体形状或药效团特征的方法具有更高的活性分子恢复能力和命中效率。总体而言，H2L在目标活性分子发现和已知活性化学空间探索方面表现出更直接的应用价值，但由于初始骨架限制，其骨架创新能力可能弱于部分从头生成方法。