浙江大学团队发布全模态分子协同设计框架PartiDesign

蛋白质、核酸与小分子之间的相互作用支撑着信号传递、代谢和基因调控等生命过程，也为分子工程与药物发现提供了设计空间。 随着 AlphaFold3 等统一结构预测模型的发展，研究者得以在同一框架下预测多类分子复合物的结构。 在此基础上，如何围绕给定靶标按需构建不同类型的结合分子，成为生物分子设计进一步探索的方向。 碳硅智慧首席科学家、浙江大学药学院侯廷军教授团队曾与合作者共同开发了ODesign，将蛋白质、RNA、DNA和小分子纳入统一生成框架，支持不同靶标环境下的分子设计。

随着任务走向具体应用，研究者还需要提高有限算力下的候选产出，并更灵活地将已有的序列、局部结构和化学连接要求用于生成。 研究团队在此基础上提出了全模态分子协同设计框架PartiDesign，将全模态分子设计推进到更高效、更可控的协同生成。 模型联合生成分子序列或化学身份及三维结构，支持蛋白质、多肽、RNA、DNA和小分子，并允许组合功能片段、二级结构与成键等条件。 按论文的计算预算与筛选协议估算，在多数评测任务中，PartiDesign的设计效率位居首位。

论文中描述了一个极具代表性的案例：针对特定蛋白靶标设计长度为18个氨基酸残基的短肽，并限定局部螺旋、一条二硫键和一处烃订书交联等； 计算结果显示，模型在同一次设计中联合探索序列与构象，经结构精修得到同时包含两类交联的候选，其中16个残基呈螺旋结构，展现了PartiDesign结合二级结构引导与成键约束实现序列与构象可控生成的能力。 蛋白质设计—from靶向结合到功能支架 在蛋白质模态中，PartiDesign既能生成单体，也能围绕蛋白质、核酸或小分子靶标，联合设计结合蛋白的序列与三维结构。

给定功能片段或关键原子后，模型还可构建承载它们的蛋白支架； 对于已有抗体框架，则可把设计范围集中到可变环区。 在ProtDBench的10个蛋白靶标上，PartiDesign螺旋引导版本的合格序列产出约为BoltzGen的4.7倍、RFdiffusion3的7.6倍。 评测统一采用每个骨架重设计一条序列并进行结构验证的流程，按每个靶标分配单GPU 24小时预算、再对10个靶标等权平均，三者分别约为12,650、2,711和1,674条。

直接使用PartiDesign联合生成的序列时，其螺旋引导版本的产出估算进一步达到约16,459条。 在同一基准的单序列重设计评测中，PartiDesign螺旋引导版本的平均计算通过率为23.33%，居所比较方法首位。 以IL7RA为例（图2），同一个靶标可以生成普通、富螺旋和富片层的结合蛋白候选，便于探索不同的折叠形态。 不同靶标对引导条件的响应也各有不同。 已有的功能片段也能成为设计起点。

在MotifBench的30道测评题中，PartiDesign在28题上找到了通过官方筛选的蛋白支架，综合得分为41.86，接近RFdiffusion3报告的43.52±1.35。 这项评测同时考察功能片段的保留、支架的结构一致性与多样性，展示了模型从局部线索构建完整蛋白的能力。 当线索缩小到几个关键催化原子时，模型仍可围绕它们搭建蛋白支架。

在41项原子基序酶支架设计任务中，采用论文的定点基序与ESMFold2筛选协议，PartiDesign螺旋引导版本直接生成的序列，经计算筛选后的候选产出估算约为RFdiffusion3的12.4倍。 对已有框架的改造也使用同样的思路：固定需要保留的区域，再设计开放区域。 抗体与纳米抗体案例固定框架序列，联合设计CDR3的序列和构象。 模型还允许在自由位点排除指定残基类型，例如排除非必需的半胱氨酸，同时保留motif或既定二硫键需要的半胱氨酸，让候选更贴近具体实验要求。

多肽设计—灵活组合折叠与连接拓扑PartiDesign的一大特色是在多肽设计中将序列、折叠形态和连接拓扑纳入同一个请求。 研究者可以指定成键原子、连接位点和键级，同时引导局部螺旋或片层； 连接所需的残基身份也可固定，使肽链构象与预设化学连接共同参与生成。 可选拓扑包括首尾闭合、二硫键、烃订书、内酰胺和异肽键，也包括连接体桥接（图4）。 TBMB可以把三个位点连到同一桥接基团，形成双环； 多条二硫键、双烃订书以及混合交联，则允许探索不同的连接方案。 研究者可以先指定希望保留的连接关系，再生成相应的序列与结构候选。

在图5e所示的18残基短肽设计案例中，螺旋条件引导局部折叠、二硫键和烃订书限定连接方式，序列与构象在这些共同约束下联合生成。 图5c所示的β发夹设计案例同样组合使用折叠与连接条件，指定两段片层、片层之间的邻接关系和一条二硫键。 在针对六靶标的多肽评测中，采用“直接生成序列加一条重设计序列”的筛选协议，PartiDesign普通版本在首尾环肽任务上的合格骨架产出估算，按靶标等权平均约为每GPU日1.38万个，BoltzGen约为0.98万个。

核酸设计—面向靶标的适配体与折叠控制 在核酸模态中，PartiDesign支持RNA和DNA分别面向蛋白质或小分子靶标的四类适配体设计，联合生成碱基序列与三维构象（图6）。 模型可以在蛋白表面探索核酸的识别构象，也可以围绕小分子组织局部结合环境，使核酸的组成、折叠及其相对靶标的位置共同参与设计。 在本研究选定的六组以小分子为靶标的RNA、DNA设计任务中，靶标包括乙基麦芽酚、吡虫啉硝基亚胺和香草醛。

PartiDesign直接生成序列的平均计算筛选通过率为61.33%，RFdiffusion3的核酸扩展版本为18.33%。 筛选同时检查核酸折叠与小分子相对位置能否被AF3预测复现，衡量的是这些靶标与链长组合下的计算结构一致性。 如果已经知道核酸大致应该怎样折叠，研究者可以加入整体偏好，例如倾向形成配对，或保持更多未配对区域（图7）。 只指定配对倾向时，模型仍可探索具体的配对伙伴。 当已有线索更具体时，还可以指定哪些位置互相配对、哪些位置构成环区，并固定部分碱基。

这样，一段已知的茎环结构就能成为新设计的起点，其余序列与三维构象继续开放探索。 同一个框架也可用于已有核酸的结构建模。 如固定完整RNA或DNA序列，再输入二级结构注释，模型便可探索相应的三维构象。 图8中的两个示例，将一维序列、配对关系与三维模型放在一起，便于观察这些条件如何对应。 小分子设计—口袋中的分子生成与局部改造 给定蛋白口袋，PartiDesign可联合生成小分子的化学结构与三维构象，使口袋形状和周围残基参与候选设计（图9）。

在针对五个蛋白口袋共1,000次生成尝试中，模型共得到945个可被RDKit识别并完成Vina对接的候选分子，其中578个进一步通过了设定的类药性与对接评分联合筛选，占全部尝试的57.8%。 对于已经有线索分子的研究体系，研究者可以逐原子指定保留区域与可编辑区域。 已知的结合片段或空间排布由此成为约束，模型围绕它们探索新的设计方案。 研究者可以保留一个片段，向外生长新的部分； 也可以固定两个片段，生成中间的连接区域； 已有连接区域可以被替换，核心骨架也可以被重新设计。

构象条件下的化学重设计与原子片段优化，同样能在这个框架中完成。 小分子的设计环境还可以扩展至RNA或DNA口袋。 模型既能在这些环境中生成新的化学身份与构象，也能在分子身份给定后探索结合姿态，让核酸口袋进入同一套设计与建模流程。 分子对接—生成之外的结合姿态预测 除从头生成新分子外，PartiDesign也可用于分子对接。 当分子序列或化学结构已经确定时，模型可以探索小分子、多肽或单链RNA在靶标周围的结合姿态。 核酸对接还可加入二级结构条件，将已知配对要求与目标环境共同用于构象建模。

内嵌的打分函数PartiScore可根据界面接触几何为候选排序，可与复折叠和结构一致性检查共同用于筛选。 在124个核酸与小分子复合物的对接测试中，PartiScore排序首位候选的配体重原子RMSD中位数为1.20Å。 该指标在对齐核酸受体后计算，同时反映配体自身构象及其相对受体位置的偏差。

完整设计流程—串联生成筛选与多轮迭代 围绕蛋白质、多肽和核酸的实际计算设计，PartiDesign构建了覆盖完整设计步骤的pipeline，将候选生成、序列重设计、复折叠评估、筛选去重、多轮结构迭代和最终验证串联起来（图13）。 研究者可以从靶标与