AlphaFold 助力解析心脏病关键蛋白 apoB100 结构

2025年11月25日 科学

在AlphaFold推动下取得的一项突破中，科学家绘制出了赋予“坏胆固醇”形态的大型蛋白质的结构——这一发现可能有助于改变研究人员和临床医生治疗这一全球头号死因的方式

揭示心脏病背后一种关键蛋白质的竞赛长期以来既是一个重要的公共卫生目标，也是一个棘手的科学难题。

对于密苏里大学（Mizzou）的助理教授Zachary Berndsen和Keith Cassidy来说，这也关乎个人。两人都有心脏病家族史——这提醒着他们，在更好地理解并最终帮助治疗这一致命疾病的工作中，利害攸关。

“50年来，人们一直想看看这种蛋白质长什么样，”Berndsen说。

这种蛋白质apoB100之所以一直难以被绘制结构，不仅因为它（作为一种蛋白质）体积巨大，还因为它以复杂的方式与脂肪及其他分子相连。ApoB100构成了“坏胆固醇”的分子支架，科学家将这种坏胆固醇称为低密度脂蛋白（LDL）。

LDL是脂肪在血液中运输的主要载体，也是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的关键风险因素，而ASCVD是全球头号死因。揭示其关键蛋白质的结构，有望阐明坏胆固醇如何在体内变得有害，从而使科学家更有机会开发出预防和治疗ASCVD的方法。AlphaFold在这一努力中发挥着核心作用。

在Mizzou，生物化学家Berndsen首先使用冷冻电子显微镜（cryo-EM）拍摄LDL颗粒的图像。这些图像不够清晰，无法以原子精度绘制apoB100的结构，因此Berndsen的物理学家合作者Cassidy转向了AlphaFold。他利用它生成该蛋白质结构的原子级分辨率预测，然后通过将这些预测形状与冷冻电镜图像数据进行比较来加以优化。

Cassidy说，正是同时使用冷冻电镜和AlphaFold来攻克这一问题，才解锁了这一突破：“AlphaFold在这项发现中发挥了深远作用，提供了原材料，使我们能够以过去坦率地说不可能的方式解读我们的实验结构。”

由此得到的模型以惊人的细节揭示了坏胆固醇的关键蛋白质：一个包裹每个LDL颗粒的笼状外壳，其中包括一条带状结构，使颗粒在血液中保持完整。了解这一结构为预防、诊断和治疗高胆固醇及ASCVD开辟了新的可能性，包括能够更精准靶向LDL的疗法。其对全球健康的潜在益处怎么强调都不为过。

尽管这类应用尚需时日，但揭示apoB100的结构是一项里程碑式的成就，对Berndsen来说也深感满足。“这是我在AlphaFold发布那周用它运行的第一种结构，也是我想用我们那台两层楼高的冷冻电镜观察的第一种蛋白质，”他说。“解析apoB100的结构让梦想成真。”